Роксера Плюс (табл. п. плен. о. 40 мг+10 мг № 30) АО КРКА, д.д., Ново место Словения в аптеках города Ревды
![](/images_drug_tmb/tmb-165-nophoto.png)
В аптеках города
2
предложений по цене от
1 229-00
до
1 229-00
руб.
Инструкция по применению препарата Роксера Плюс (табл. п. плен. о. 40 мг+10 мг № 30) АО КРКА, д.д., Ново место Словения г.Ревда
Номер регистрационного удостоверения: |
ЛП-007863 |
Дата регистрации: Дата переоформления: |
04.02.2022 |
Дата окончания действия: |
31.12.2025 |
Срок введения в гражданский оборот: |
5 лет |
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: |
АО "КРКА, д.д., Ново место" - Словеия |
Торговое наименование |
Роксера Плюс |
Международное непатентованное или химическое наименование: |
Розувастатин+Эзетимиб |
Лекарственная форма | Дозировка | Срок годности | Условия хранения |
---|---|---|---|
Упаковки | |||
таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 10 мг+10 мг | 2 года | При температуре не выше 25 град., в оригинальной упаковке (блистер) |
|
|||
таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 20 мг+10 мг | 2 года | При температуре не выше 25 град., в оригинальной упаковке (блистер) |
|
|||
таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 40 мг+10 мг | 2 года | При температуре не выше 25 град., в оригинальной упаковке (блистер) |
|
№ п/п | Стадия производства | Производитель | Адрес производителя | Страна |
---|---|---|---|---|
1 | Выпускающий контроль качества | АО "КРКА, д.д., Ново место" | Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia | Словения |
2 | Производитель (готовой ЛФ) | АО "КРКА, д.д., Ново место" | Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia | Словения |
3 | Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку) | АО "КРКА, д.д., Ново место" | Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia | Словения |
4 | Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка) | АО "КРКА, д.д., Ново место" | Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia | Словения |
Фармако-терапевтическая группа |
---|
гиполипидемическое средство комбинированное (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор+холестерина абсорбции ингибитор) |
Код АТХ | АТХ |
---|---|
C10BA06 | Эзетимиб+Розувастатин |
Торговое наименование:
Роксера Плюс / Roxera Plus
Международное непатентованное или группировочное наименование:
розувастатин + эзетимиб
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 10 мг + 10мг/20мг + 10мг/40мг + 10 мг содержит:
Ядро
Действующие вещества: розувастатин кальция 10,400 мг/ 20,800 мг/ 41,600 мг, эквивалентно розувастатину 10,000 мг/ 20,000 мг/ 40,000 мг; эзетимиб 10,000 мг/ 10,000 мг/ 10,000 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH-112, лактоза, маннитол, кросповидон, тип А, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, повидон К 30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, безводный
Оболочка пленочная
Смесь для покрытия: готовая смесь для использования, содержащая лактозу моногидрат, гипромеллозу, титана диоксид (Е171), триацетин; краситель железа оксид желтый (Е172) (для таблеток 10 мг + 10 мг), краситель железа оксид красный (Е172) (для таблеток 20 мг + 10 мг и 40 мг + 10 мг), краситель железа оксид черный (Е172) (для таблеток 40 мг + 10 мг)
Описание
Таблетки 10 мг + 10 мг:
Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого или светло-коричневато-желтого, или светло-коричнево-желтого цвета, с гравировкой «R2» на одной стороне.
Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой светло-желтого или светло-коричневато-желтого, или светло-коричнево-желтого цвета.
Таблетки 20 мг + 10 мг:
Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с гравировкой «R4» на одной стороне.
Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой светло-розового цвета.
Таблетки 40 мг + 10 мг:
Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-серовато-фиолетового до светло-серо-фиолетового цвета, с гравировкой «R5» на одной стороне.
Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой светло-серовато-фиолетового до светло-серо-фиолетового цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
комбинированное гиполипидемическое средство (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор + ингибитор абсорбции холестерина)
Код АТХ:
С10ВА06
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Препарат Роксера® Плюс является гиполипидемическим препаратом, который селективно снижает абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез ХС.
Розувастатин + эзетимиб
ХС поступает в плазму крови в результате всасывания в кишечнике и эндогенного синтеза. Препарат Роксера® Плюс содержит эзетимиб и розувастатин, два гиполипидемических компонента, дополняющих друг друга по механизму действия. Комбинация розувастатин + эзетимиб снижает повышенную концентрацию общего холестерина (ОХС) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина В (Апо В), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС-не-ЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС-ЛПНП) и повышает концентрацию в плазме крови холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) путем двойного ингибирования, как абсорбции, так и синтеза ХС.
Розувастатин
Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы – фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественника ХС.
Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПОНП, Апо В, снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, Апо В/аполипопротеина А1 (Апо А1), повышает концентрации ХС-ЛПВП и Апо А1.
Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.
Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)
Доза Количество
пациентов ХС-ЛПНП Общий ХС хс-лпвп ТГ ХС-неЛПВП Апо В Апо А1
Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 мг 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 мг 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией (с гипертриглицеридемией или без нее) независимо от расовой принадлежности, пола, возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП – около 4,8% ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.
При форсированной титрации в открытом исследовании у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.
Эзетимиб
Эзетимиб ингибирует всасывание ХС в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick Cl-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике ХС и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего уменьшаются запасы ХС в печени и усиливается всасывание ХС из крови, в то время как статины ингибируют синтез ХС в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению концентрации ХС в плазме крови.
В 2-недельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией показано, что эзетимиб снижал абсорбцию ХС в тонком кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.
Селективность эзетимиба касательно ингибирования всасывания ХС определялась в серии доклинических исследований. Эзетимиб продемонстрировал способность ингибировать всасывание 14С-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов А и D. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП.
Применение эзетимиба в комбинации со статинами эффективно для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.
В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб (в монотерапии или в сочетании со статином) значимо снижал концентрации ОХС, ХС-ЛПНП. Апо В и ТГ и повышал концентрацию ХС-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.
Кроме того, эзетимиб не оказывал воздействия на плазменные концентрации жирорастворимых витаминов A, D и Е, на протромбиновое время и, в отличие от других типов гиполипидемических средств, не нарушал выработку стероидных гормонов в коре надпочечников.
Клиническая эффективность
Розувастатин + эзетимиб
Недостаточная эффективность монотерапии статинами (в том числе, терапия розувастатином) и польза при добавлении к терапии эзетимиба основана на клиническом исследовании, в котором повышалась гиполипидемическая эффективность розувастатина у 1385 пациентов группы высокого риска.
В многоцентровом проспективном обсервационном неинтервенционном открытом исследовании 1077 из 1385 пациентов относились к категории очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В ходе 3-месячного периода лечения во всей популяции пациентов в целом концентрация ОХС снизилась на 25,2%, концентрация ХС-ЛПНП на 35%, концентрация ТГ на 21%, а концентрация ХС-ЛПВП повысилась на 5,1%. На момент окончания исследования целевого показателя ХС-ЛПНП (100мг/дл) достигли 58% пациентов, целевого показателя ХС-ЛПВП (40 мг/дл для мужчин, 50 мг/дл для женщин) – 67% пациентов, а целевого показателя ТГ (150 мг/дл) – 48% пациентов.
Краткосрочное лечение
Применение комбинации розувастатина с эзетимибом в дозировке 10 мг в сутки обеспечивало более выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП и давало возможность большему количеству пациентов достигать целевых показателей ХС-ЛПНП. Согласно результатам клинических исследований эзетимиб в сочетании с розувастатином в дозировке 5 мг или 10 мг в сутки снижал концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови на 21%. В то время как увеличение суточной дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг снижало концентрацию ХС-ЛПНП на 5,7%. Применение розувастатина в дозировке 5 мг в сутки в сочетании с эзетимибом приводило к снижению концентрации ХС-ЛПНП более выраженно, чем применение 10 мг розувастатина, а применение розувастатина в дозировке 10 мг в сутки в комбинации с эзетимибом приводило к снижению концентрации ХС-ЛПНП в большей степени, чем монотерапия розувастатином в дозировке 20 мг в сутки.
В сравнении с повышением дозы розувастатина, добавление эзетимиба приводило к статистически значимому увеличению частоты достижения концентраций ХС-ЛПНП <70 или <100 мг/дл, и <70 мг/дл у всех пациентов, вызывало статистически более значимое снижение сывороточных концентраций ОХС, ХС-не-ЛПВП, Апо В и приводило к аналогичным эффектам в отношении других показателей липидного обмена. В сравнении с удвоением дозы розувастатина, эзетимиб в дозировке 10 мг в сутки совместно с розувастатином в суточной дозе 5 мг или 10 мг обеспечивал более выраженное улучшение показателей липидного обмена.
Долгосрочные эффекты
Одновременное ингибирование абсорбции и синтеза ХС обеспечивает стабильное и выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП. Пациенты с ИБС, у которых концентрация ХС-ЛПНП составляла >70 мг/дл после лечения аторвастатином в дозировке 10 мг в сутки или розувастатином в дозировке 2,5 мг в сутки, были распределены в две группы, одна из которых получала лечение комбинацией эзетимиб в дозировке 10 мг в сутки + статин (n = 78), другая – двойной дозой статинов (n = 72) на протяжении 52 недель. Более выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП наблюдалось и сохранялось вплоть до 52 недель в группе, получавшей лечение комбинацией эзетимиб + статин, в то время как концентрация ХС-ЛПНП повторно повышалась через 12 недель в группе, получавшей лечение двойной дозой статина.
Пациенты детского возраста
Применение препарата у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Противопоказания»).
Фармакокинетика
Средние значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальные плазменные концентрации (Сmax) для розувастатина и эзетимиба не отличались у групп пациентов в монотерапии препаратом и при одновременном применении 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба.
Всасывание
Сmaxрозувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20%.
После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Сmax достигается в течение 1-2 часов для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 часов для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде.
Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.
Распределение
Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза ХС и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88-92% соответственно.
Метаболизм
Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), так как является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически не значимо. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.
Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения (Т1/2) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.
Выведение
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть – почками. Т1/2 составляет приблизительно 19 часов, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный полипептид – переносчик ОАТР-С, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.
После приема внутрь 20 мг 14С-меченного эзетимиба в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего содержания радиоактивных компонентов. В течение 10 дней приблизительно 78% принятых радиоактивных соединений было выведено через кишечник с желчью, 11% – почками. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.
Линейность
Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе.
Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров при ежедневном приеме.
Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность
Розувастатин
У пациентов с печеночной недостаточностью, оцененной в 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью, не выявлено увеличения Т1/2 розувастатина, у пациентов с печеночной недостаточностью, оцененной в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, отмечено увеличение Т1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.
Эзетимиб
После однократного приема эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки с участием пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Особые указания»).
Почечная недостаточность
Розувастатин
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести плазменные концентрации розувастатина или N-дисметилрозувастатина существенно не меняются. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами выше в 3 раза, а N-дисметилрозувастатина – в 9 раз. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Эзетимиб
После однократного приема эзетимиба в суточной дозе 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; КК <30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) средняя AUC для суммарного эзетимиба увеличивалась приблизительно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми пациентами (n = 9). Этот результат нельзя расценивать как клинически значимый. У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
Один пациент в этом исследовании (перенесший трансплантацию почки и получавший большое количество лекарственных средств, включая циклоспорин) имел 12-кратное увеличение значения AUC суммарного эзетимиба.
Возраст и пол
Розувастатин
Клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых пациентов не отмечалось.
Эзетимиб
Плазменные концентрации суммарного эзетимиба приблизительно в 2 раза выше у пациентов пожилого возраста (>65 лет), чем у молодых пациентов (18-45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (приблизительно на 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому коррекция дозы не требуется.
Этнические группы
Розувастатин
AUC и Сmax у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) в 2 раза выше, чем у представителей европеоидной расы. У индийцев средние значения AUC и Сmax увеличены приблизительно в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ выявил отсутствие клинически значимых различий в фармакокинетике между группами лиц европеоидной и негроидной рас.
Генетический полиморфизм
Розувастатин
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 c.52ITT и ABCG2 c.421СС. В настоящее время специфическое генотипирование в клинической практике не применяется, но для пациентов с известным полиморфизмом рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.
Показания к применению
Первичная гиперхолестеринемия/семейная гомозиготная гиперхолестеринемия: препарат Роксера® Плюс показан взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (тип Па по Фредриксону, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (тип IIb по Фредриксону) в качестве дополнения к диете и другим немедикаментозным методам лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела).
Препарат Роксера® Плюс показан в качестве заместительной терапии пациентам, получающим розувастатин и эзетимиб в соответствующих дозах.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».
Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)).
Нарушение функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести.
Нарушение функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин).
Миопатия.
Одновременный прием с софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром.
Одновременный прием циклоспорина.
Беременность, период грудного вскармливания, применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.
Непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Возраст до 18 лет (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).
Для дозировки 40 мг + 10 мг
Наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза:
почечная недостаточность средней степени тяжести (КК <60 мл/мин);
гипотиреоз;
миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
чрезмерное употребление алкоголя;
состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
одновременный прием фибратов.
Пациенты монголоидной расы.
Наследственные мышечные заболевания в анамнезе, в т. ч. в семейном анамнезе.
С осторожностью
Состояния, свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги);
гипотиреоз;
возраст старше 70 лет;
состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови;
пациенты монголоидной расы;
одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия, включая варфарин или флуиндион;
миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
чрезмерное употребление алкоголя;
заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность;
почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК ≥30 мл/мин);
почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК >60 мл/мин) (для дозировки 40 мг + 10 мг).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Препарат Роксера® Плюс противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать адекватные методы контрацепции.
Беременность
Поскольку ХС и вещества, синтезируемые из ХС, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода превышает пользу применения препарата при беременности для матери. В ходе исследований у животных были получены ограниченные данные о репродуктивной токсичности.
В случае наступления беременности в процессе терапии применение препарата должно быть немедленно прекращено.
Клинических данных о применении эзетимиба при беременности нет. Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития.
Период грудного вскармливания
Препарат Роксера® Плюс противопоказан в период грудного вскармливания.
Исследования на животных показали, что розувастатин и эзетимиб выделяются в молоко у крыс. Данные о выделении розувастатина и эзетимиба в грудное молоко у человека отсутствуют.
Фертильность
Данные клинических исследований по влиянию эзетимиба на фертильность у человека отсутствуют. Эзетимиб не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс.
Способ применения и дозы
Внутрь, возможен прием в любое время суток независимо от времени приема пищи.
Рекомендуемая доза препарата Роксера® Плюс – 1 таблетка в сутки.
До начала терапии препаратом Роксера® Плюс пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения.
Препарат Роксера® Плюс не подходит для начального курса терапии. В начале терапии или в случае необходимости коррекции дозы следует применять розувастатин и эзетимиб в качестве монопрепаратов. После определения надлежащих доз монопрепаратов, позволяющих достичь адекватного контроля состояния пациента, возможен переход на фиксированную комбинацию, содержащую розувастатин и эзетимиб в соответствующих дозах.
Через 2-4 недели после начала лечения и/или при превышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот
Препарат Роксера® Плюс следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.
Применение у отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)
Рекомендуемая начальная доза розувастатина пациентам старше 70 лет составляет 5 мг в сутки. Препарат Роксера® Плюс не подходит для начальной терапии у данной группы пациентов. Начало лечения или коррекция дозы (если это необходимо) должны выполняться только монокомпонентами, после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК ≥30 мл/мин) не требуется.
Препарат в дозировке 40 мг + 10 мг противопоказан у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин).
Применение препарата Роксера® Плюс пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) противопоказано для всех дозировок (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью системная экспозиция розувастатина не увеличивалась. В то же время увеличение системной экспозиции наблюдалось у пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью. У таких пациентов следует оценить функциональное состояние почек. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Применение препарата Роксера® Плюс пациентам с нарушением функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести противопоказано.
Препарат Роксера® Плюс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.
Этнические группы
У пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной экспозиции розувастатина. Для пациентов монголоидной расы рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг, в связи с чем комбинированный препарат Роксера® Плюс с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии в данной группе пациентов. Применение препарата Роксера® Плюс следует начинать только после подбора подходящих доз обоих монокомпонентов. Применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг у представителей монголоидной расы противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Генетический полиморфизм
Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Пациентам, у которых установлены такие типы полиморфизма, рекомендуется применять более низкую суточную дозу препарата Роксера® Плюс. Для пациентов-носителей генотипов c.521СС или c.421АА рекомендуемая максимальная дозировка составляет 20 мг + 10 мг один раз в сутки.
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии, составляет 5 мг. Препарат Роксера® Плюс может назначаться только после соответствующего подбора доз обоих монокомпонентов.
Применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг у пациентов, имеющих в семейном анамнезе наследственные мышечные заболевания, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»),
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (в частности, ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении препарата Роксера® Плюс с такими лекарственными препаратами как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Роксера® Плюс. При необходимости применения указанных выше препаратов и препарата Роксера® Плюс следует оценить соотношение пользы и риска применения сопутствующей терапии и розувастатина и рассмотреть возможность снижения дозы, перейдя на терапию монопрепаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Роксера® Плюс у детей младше 18 лет не установлены. Применение препарата Роксера® Плюс противопоказано у пациентов младше 18 лет.
Побочное действие
Нежелательные реакции, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Менее 4% пациентов, принимавших розувастатин, досрочно выбыли из контролируемых клинических исследований по причине развития нежелательных реакций. Профиль нежелательных реакций на розувастатин представлен на основании данных клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения.
Нежелательные реакции наблюдались при приеме эзетимиба в монотерапии (n = 2396) с частотой, превышающей аналогичную частоту при приеме плацебо (n = 1159), или при одновременном приеме эзетимиба со статином (n = 11308) с частотой, превышающей аналогичную частоту при приеме статина в монотерапии (n = 9361). Пострегистрационные нежелательные реакции на эзетимиб представлены по данным отчетов по применению эзетимиба в монотерапии или одновременно со статином.
Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ≥1/10
часто от ≥1/100 до <1/10
нечасто от ≥1/1000 до <1/100
редко от ≥1/10000 до <1/1000
очень редко <1/10000
частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.
MedDRA
Класс систем органов Побочное действие Частота встречаемости
Розувастатин Эзетимиб
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения Редко2 Частота неизвестна5
Нарушения со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек Редко2 –
Реакции гиперчувствительности (включая кожную сыпь, крапивницу, анафилактические реакции и ангионевротический отек) – Частота неизвестна5
Нарушения со стороны эндокринной системы Сахарный диабет 2 типа Часто1,2 –
Нарушения со стороны обмена веществ Снижение аппетита – Нечасто3
Нарушения психики Депрессия Частота неизвестна2 Частота неизвестна5
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Часто2 Часто4
Головокружение Часто2 Частота неизвестна5
Полинейропатия Очень редко2 –
Потеря памяти Очень редко2 –
Периферическая нейропатия Частота неизвестна2 –
Нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения) Частота неизвестна2 –
Парестезия – Нечасто4
Частота неизвестна5
Нарушения со стороны сосудов Ощущение приливов к кожным покровам – Нечасто3
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель Частота неизвестна2 Нечасто3
Одышка Частота неизвестна2 Частота неизвестна5
Нарушения со стороны пищеварительной системы Запор Часто2 Частота неизвестна5
Тошнота Часто2 Нечасто3
Боль в животе Часто2 Часто3
Метеоризм – Часто3
Диспепсия – Нечасто3
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – Нечасто3
Панкреатит Редко2 Частота неизвестна5
Диарея Частота неизвестна2 Часто3
Сухость слизистой оболочки полости рта – Нечасто4
Гастрит – Нечасто4
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови Редко2 –
Желтуха Очень редко2 –
Гепатит Очень редко2 Частота неизвестна5
Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) – Частота неизвестна5
Холецистит – Частота неизвестна5
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Кожный зуд Нечасто2 Нечасто4
Кожная сыпь Нечасто2 Нечасто4
Крапивница Нечасто2 Нечасто4
Синдром Стивенса-Джонсона Частота неизвестна2 –
Мультиформная эритема – Частота неизвестна5
Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) Частота неизвестна –
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Миалгия Часто2 Часто4
Частота неизвестна5
Миопатия (включая миозит) Редко2 Частота неизвестна5
Рабдомиолиз Редко2 Частота неизвестна5
Артралгия Очень редко2 Нечасто3
Мышечные спазмы3 – Нечасто3
Боль в шее – Нечасто3
Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИОНМ)Частота неизвестна2 –
Поражение сухожилий, иногда осложненное разрывом Частота неизвестна2 –
Боль в спине – Нечасто4
Мышечная слабость – Нечасто4
Боль в конечности – Нечасто4
Волчаночноподобный синдром, разрыв мышцы Редко –
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Гематурия Очень редко2 –
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Гинекомастия Очень редко2 –
Общие расстройства и нарушения в месте введения Астения Часто2 Нечасто4,5
Повышенная утомляемость – Часто3
Боль в грудной клетке – Нечасто3
Боль – Нечасто3
Отеки Частота неизвестна2 –
Периферические отеки – Нечасто4
Лабораторные и инструментальные данные Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) в плазме крови – Часто4
Нечасто3
Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови – Нечасто3
Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы в плазме крови – Нечасто3
Отклонение от нормы показателей функции печени – Нечасто3
1 Частота встречаемости для розувастатина будет зависеть от наличия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ в плазме крови, наличие артериальной гипертензии в анамнезе).
2 Нежелательные реакции, связанные с применением розувастатина, зарегистрированные на основании проведенных клинических исследований и пострегистрационных исследований.
3 Применение эзетимиба в монотерапии. Нежелательные реакции были выявлены у пациентов, принимающих эзетимиб (n = 2396) в сравнении с плацебо (n = 1159).
4 Применение эзетимиба в комбинации со статинами. Нежелательные реакции были выявлены у пациентов, принимающих эзетимиб в комбинации со статинами (n = 11308) в сравнении с монотерапией статинами (n = 9261).
5 Дополнительные нежелательные реакции, указанные в отчете пострегистрационного применения эзетимиба. В связи с тем, что данные нежелательные реакции были выявлены с помощью полученных спонтанных сообщений, частота их развития неизвестна и не поддается оценке.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
У пациентов, получающих терапию розувастатином, может выявляться протеинурия. Изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших 10-20 мг розувастатина, и у приблизительно 3% пациентов, получавших 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка (+) в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг (при фоновом уровне от отсутствия до следовых количеств). В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек (в настоящий момент причинно-следственной связи между развитием протеинурии и острым или прогрессирующим заболеванием почек не выявлено).
На фоне применения розувастатина наблюдалась гематурия, по данным клинических исследований она развивалась редко.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нарушения со стороны скелетных мышц, например, миалгия, миопатия (включая миозит), и в редких случаях рабдомиолиз (с наличием острой почечной недостаточности или без нее) были зарегистрированы у пациентов при применении розувастатина, особенно при применении доз более 20 мг.
При приеме розувастатина наблюдалось дозозависимое повышение активности КФК в плазме крови. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и обратимым. В случае повышения активности КФК в плазме крови, превышающей более чем в 5 раз ВГН, следует отменить прием препарата.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
При применении розувастатина, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, наблюдается дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови у небольшого числа пациентов, которое в большинстве случаев протекало бессимптомно и обратимо.
Частота сообщений о случаях рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови) была больше при приеме розувастатина в дозе 40 мг.
При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных реакциях:
нарушения сна, в том числе бессонница и кошмарные сновидения;
амнезия;
сексуальная дисфункция;
депрессия;
редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особые указания»).
Лабораторные и инструментальные данные
Последовательные клинически значимые повышения активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ и/или ACT, в 3 и более раз превышающая ВГН) были сопоставимы при применении эзетимиба в монотерапии (0,5%) и при приеме плацебо (0,3%). При одновременном применении эзетимиба и статина частота возникновения данного нежелательного явления составила 1,3% у пациентов, получавших комбинацию эзетимиба и статина, и 0,4% у пациентов, получавших статин в монотерапии. Такое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось к исходному значению как при продолжении терапии, так и после отмены препарата (см. раздел «Особые указания»).
В клинических исследованиях с применением эзетимиба о повышении активности КФК, превышающей в 10 и более раз ВГН, сообщалось у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, получавших эзетимиб в монотерапии, по сравнению с 1 из 786 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, и у 1 из 917 (0,1%) пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином, по сравнению с 4 из 929 (0,4%) пациентов, получавших статин в монотерапии. Повышения частоты развития миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, по сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) не наблюдалось.
Передозировка
В случае передозировки необходимо проводить симптоматическую терапию и поддерживающие мероприятия.
Розувастатин
При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются. Необходим контроль функции печени и сывороточной активности КФК. Гемодиализ неэффективен.
Эзетимиб
В клинических исследованиях применения эзетимиба в дозе 50 мг в сутки у 15 здоровых добровольцев в течение 14 дней или 40 мг в сутки у 18 пациентов с первичной гиперхолестеринемией в течение 56 дней была отмечена хорошая переносимость препарата. При однократном введении внутрь эзетимиба в дозах 5000 мг/кг крысам и мышам и 3000 мг/кг собакам проявлений токсичности не наблюдалось.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимибом, большинство из которых не сопровождалось развитием нежелательных реакций (а в случае их возникновения они не являлись серьезными).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Противопоказанные комбинации
Розувастатин + эзетимиб
Циклоспорин
Одновременное применение комбинации розувастатин + эзетимиб с циклоспорином противопоказано.
Розувастатин
Циклоспорин
Во время применения комбинации розувастатина и циклоспорина значение AUC розувастатина было в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. Таблицу 1), такая комбинация не влияет на плазменные концентрации циклоспорина.
Эзетимиб
Циклоспорин
В исследовании с участием 8 пациентов с трансплантацией почки в анамнезе и КК более 50 мл/мин при терапии циклоспорином в постоянных дозах однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг вызывал увеличение среднего значения AUC для суммарного эзетимиба в 3,4 раза (диапазон от 2,3 до 7,9 раза) по сравнению со значениями в популяции здоровых добровольцев, получавших только эзетимиб в другом исследовании (n = 17). В другом исследовании у пациента с трансплантацией почки и тяжелой почечной недостаточностью в анамнезе при приеме циклоспорина и нескольких других лекарственных средств отмечалось увеличение воздействия суммарного эзетимиба в 12 раз по сравнению со значениями у пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, в группе контроля. В перекрестном исследовании с двумя периодами у 12 здоровых участников, получавших эзетимиб в дозе 20 мг ежедневно в течение 8 дней, однократный прием 100 мг циклоспорина на 7-й день способствовал повышению значения AUC циклоспорина в среднем на 15% (диапазон снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только циклоспорина в дозе 100 мг. Контролируемое исследование по оценке влияния приема эзетимиба на действие циклоспорина при одновременном приеме этих препаратов у пациентов с трансплантацией почки не проводилось.
Нерекомендованные комбинации
Розувастатин
Фибраты и другие гиполипидемические препараты
Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к повышению Сmax и AUC розувастатина в 2 раза.
Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается значимого фармакокинетического взаимодействия розувастатина с фенофибратом, однако фармакодинамическое взаимодействие исключить нельзя. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г в сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что данные препараты могут самостоятельно вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение препарата в дозе 40 мг + 10 мг с фибратами противопоказано.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. Таблицу 2). В фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата на основе двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к увеличению значений AUC и Сmax розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и комбинаций некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ может быть рассмотрено после тщательной оценки коррекции дозы на основании ожидаемого увеличения концентрации розувастатина в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», Таблицу 2).
Ингибиторы белков-переносчиков
Розувастатин является субстратом для определенных белков-переносчиков, включая транспортер печеночного переноса ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с другими лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих белков-переносчиков, может приводить к повышению плазменных концентраций розувастатина и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», Таблицу 2).
Фузидовая кислота
Риск развития миопатии, включая развитие рабдомиолиза, может быть повышен при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или совместный) неизвестен. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию.
При необходимости систематического применения фузидовой кислоты розувастатин должен быть исключен из терапии на время лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особые указания»).
Эзетимиб
Фибраты и другие гиполипидемические препараты
Пациенты, получающие фенофибрат и эзетимиб, должны быть осведомлены о возможном риске развития ЖКБ и заболеваний желчного пузыря (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).
При подозрении на ЖКБ необходимо провести исследование желчного пузыря и отменить прием препарата.
Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила с эзетимибом умеренно повышало концентрацию суммарного эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раз соответственно).
Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось.
Фибраты могут увеличивать экскрецию холестерина в желчь, что, в свою очередь, может привести к холелитиазу. В доклинических исследованиях эзетимиб в ряде случаев повышал концентрацию ХС в желчи. Риск образования камней в желчном пузыре, связанный с терапевтическим применением эзетимиба, исключить нельзя.
Другие взаимодействия
Розувастатин
Изоферменты системы цитохрома Р450
Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).
Антациды
Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащей магния и/или алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Антикоагулянты, антагонисты витамина К
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало лечения розувастатином или повышение его дозы у пациентов, одновременно получающих лечение антагонистами витамина К (например, варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом), может приводить к повышению МНО. Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может приводить к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется проводить регулярный контроль МНО.
Эритромицин
Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению AUQ0-t розувастатина на 20% и Сmax розувастатина на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усилением перистальтики кишечника, связанного с применением эритромицина.
Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.
Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентками.
Другие лекарственные препараты
На основании результатов исследований по специфическому взаимодействию можно сделать вывод о том, что не ожидается какого-либо клинически значимого лекарственного взаимодействия розувастатина с дигоксином.
Эзетимиб
Изоферменты системы цитохрома Р450
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Не наблюдалось каких-либо клинически значимых взаимодействий между эзетимибом и другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма с участием изоферментов CYP1А2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой.
Антациды
Одновременное применение антацидов снижало скорость абсорбции эзетимиба, но не оказывало какого-либо воздействия на его биодоступность. Такое снижение скорости абсорбции не рассматривается как клинически значимое.
Колестирамин
Одновременное применение колестирамина уменьшало средний показатель AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) приблизительно на 55%. Эффект дополнительного снижения концентрации ХС-ЛПНП за счет одновременного применения эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием.
Важно
Цены и наличие препарата уточняйте по телефонам аптек.
Роксера Плюс (табл. п. плен. о. 40 мг+10 мг № 30) АО КРКА, д.д., Ново место Словения |
---|
Интернет-аптеки
Адреса аптек
Синонимы препарата:
© Единая аптечная справочная, 2024
Использование материалов сайта разрешено только с письменного разрешения администратора сайта
Синонимы препарата Роксера Плюс (табл. п. плен. о. 40 мг+10 мг № 30) АО КРКА, д.д., Ново место Словения г.Ревда